Herní série The Last of Us začíná sama o sobě primárně v roce 2033, tedy přesně 20 let poté, co bylo lidstvo znenadání postihnuto agresivní houbovou epidemií. V tomto okamžiku se moderní svět obrátil naruby a pro celé lidstvo začala hra o přežití.

Infekce propukla z parazitních hub Cordyceps, které mohou změnit mysl i chování svého hostitele. Cordyceps se nejen ve hře, ale i ve skutečnosti, nachází po celém světě. Nejhojnější je v tropických oblastech jako je Nepál, Čína, Japonsko, Bhútán, Korea, Vietnam a Thajsko.

Tyto houby vypouštějí i infekční spory, které se po vdechnutí usadí v těle a houba prorůstá mozkem. Po několika dnech nakažení se to začíná projevovat na člověku samotném. Ztratí zdravý rozum, mysl a vše, co ho do té doby dělalo člověkem.

Houbová infekce má 6 stádií nakažení – Runner, Stalker, Clicker, Bloater, Shambler a Rat King.

Samotní nakažení mohou uhynout (ne jen násilnou smrtí). Většinou se jejich těla rozloží a poté už vypouštějí infekční spóry. V těchto oblastech se hodí plynová maska i baterka, protože jsou samotné spóry husté a špatně se v nich vidí.

Po celém světě však existují skupinky tzv. Světlonošů, kteří vzdorují armádě a nestaví sami sebe do karantény. Tito lidé se pokouší vyvinout vakcínu, i když poslední vzorek neprošel schválením (ještě před vypuknutí pandemie).

Přeživší lidé zůstávají v karanténních oblastech, vyskytující se většinou ve městech pod ochranou armády. Zásoby ale nejsou nekonečné, a tak se polovina z nich rozhodne vzít situaci do vlastních rukou. Zabijí se i mezi nenakaženými – boje o jídlo, vodu, zásoby… Vznikají i spolky “lovců”, kteří přežívají na vlastní pěst. Zabíjí nevinné lidi i přes to, že u sebe nic nemají (je možné, že se lovci živí i lidským masem).

Infekce se přenáší kousnutím nakaženého, slinami nebo vdechnutím sporu.
Nakazit se mohou i zvířata, ale v prvním stadiu většinou nepřežijí.